Natalia Godoy escribió y lideró el estudio de caso con la orientación de Luis Gabriel Cuervo quien lo revisó. Los doctores Silvana Luciani y Xavier Bonfill fueron los revisores externos del estudio de caso. Fotos: ©Mustard gas Creative Commons y Jane Dempster para el proyecto Arte para la Investigación de la Organización Panamericana de la Salud, ©OPS. Isabel Lansberry amablemente revisó la traducción al español.

"Chance favors only the prepared mind"
[La suerte favorece solo a una mente preparada]
-Louis Pasteur

¿Cuál es el tema? Orígenes inesperados del tratamiento contra el cáncer

Como ha sucedido con muchos descubrimientos científicos, el azar y la casualidad han fomentado la innovación para la producción de nuevos tratamientos. El origen de la primera quimioterapia antineoplásica eficaz se basó tanto en la investigación minuciosa como en los hallazgos fortuitos derivados del uso del gas mostaza como arma durante la Primera Guerra Mundial. Hasta entonces, la mayoría de los tratamientos contra el cáncer avanzado habían sido ineficaces [1].

mustard gas-01El gas mostaza, también conocido como mostaza azufrada, es un agente de guerra química con efecto vesicante sintetizado por Frederick Guthrie en 1860 [2]. Fue un arma de amplio uso por ambas partes del conflicto durante la Primera Guerra Mundial, con efectos muy nocivos e incluso mortales. Fue responsable de 1 205 655 víctimas no fatales y 91 198 muertes [3]. La toxicidad de este agente varía en función de la dosis [4]. Los efectos van desde síntomas leves, tales como irritación de la piel y conjuntivitis hasta lesiones pulmonares graves producidas por la inhalación del gas. El gas mostaza también puede causar secuelas crónicas: los sobrevivientes pueden presentar náuseas, vómitos, alopecia y mayor vulnerabilidad a las infecciones. Estas manifestaciones resultan del efecto alquilante del veneno que daña el ADN (un componente vital de las células en el cuerpo), se reduce la formación de los glóbulos sanguíneos (aplasia medular) y se presenta disminución anormal de los eritrocitos, leucocitos y trombocitos (pancitopenia) [5]. La médula ósea y el tubo digestivo eran las partes más afectadas por la exposición crónica a este gas. No obstante, el aterrador uso del gas mostaza durante la Primera Guerra Mundial tuvo un aspecto positivo: el descubrimiento del primer agente quimioterapéutico moderno que se fundamentó en la seguimiento de los sobrevivientes expuestos al gas mostaza.

De la investigación a la práctica: cómo se descubrieron los primeros agentes quimioterapéuticos

Los efectos del gas mostaza en los glóbulos sanguíneos y la médula ósea fueron descritos por primera vez por el doctor Edward Krumbhaar en 1919 después de haber tratado pacientes expuestos a este agente químico en Francia [6]. Se dio cuenta de que incluso si el curso clínico inicial de estos pacientes estaba acompañado por un aumento en el número total de leucocitos, aquellos individuos que sobrevivían durante varios días desarrollaban una disminución profunda de los glóbulos sanguíneos. Durante la Segunda Guerra Mundial, la Oficina de Investigación Científica y Desarrollo de los Estados Unidos (OSRD, por sus siglas en inglés) financió una investigación secreta acerca de agentes químicos llevada a cabo en la Universidad de Yale [2]. El equipo de investigación fue liderado por el farmacólogo Alfred Gilman y el médico y farmacólogo Louis Goodman. En estos estudios se corroboraron las observaciones anteriores acerca de la leucocitopenia (recuento bajo de leucocitos) al demostrar una reducción espectacular del tamaño de los linfomas en los animales de experimentación expuestos al gas mostaza [7].

Sin embargo, lo que atrajo la atención de la comunidad médica hacia los estudios del grupo de Yale y realmente inició la era de la quimioterapia antineoplásica fue un incidente con gas mostaza que ocurrió durante la Segunda Guerra Mundial. Cientos de habitantes fueron expuestos accidentalmente al gas mostaza durante el bombardeo de la ciudad italiana de Bari el 2 de diciembre de 1943 [2]. El SS John Harvey, un buque de carga que estaba atracado en el puerto de Bari, tenía una reserva de 100 toneladas de gas mostaza [4]. Como resultado de los bombardeos de la noche, se hundieron diecisiete barcos, entre ellos el SS John Harvey, que derramó las reservas de gas mostaza. Ningún tripulante del SS John Harvey sobrevivió, por tanto los habitantes de Bari no sabían de la exposición al gas mostaza. En los días y semanas siguientes a la catástrofe, las otras víctimas, militares y civiles, del accidente presentaron las manifestaciones comunes de la intoxicación con gas mostaza. El Teniente Coronel Stewart F. Alexander, médico estadounidense instruido en guerra química confirmó la exposición al gas mostaza basándose en los resultados de las autopsias de las víctimas que presentaban lesión medular intensa, en particular, leucocitopenia [4].

mustard gas-02Dado que los leucocitos pueden dividirse rápidamente se dedujo que este agente químico podría ser útil para destruir las células cancerosas que también presentan división rápida. Como consecuencia, el suceso de Bari reforzó la hipótesis de que el efecto del gas mostaza en los glóbulos sanguíneos podría tener utilidad terapéutica.

El primer estudio clínico con uso de gas mostaza fue llevado a cabo por Louis Goodman y Alfred Gilman en 1942, justo antes de los acontecimientos de Bari [9]. En el estudio un paciente identificado como JD [10] diagnosticado con linfosarcoma avanzado recibió el primer tratamiento experimental con una mostaza nitrogenada (mecloretamina, también llamada clormetina) en dosis bajas (10 dosis intravenosas de 0,1 a 1,0 mg/kg). Para sorpresa de todos, el tamaño del tumor se redujo en forma impresionante, pero los efectos fueron transitorios.

En 1946, se publicaron los resultados y las conclusiones y se llevaron a cabo nuevas investigaciones acerca de las mostazas nitrogenadas lo que dio lugar a la síntesis de los primeros agentes alquilantes como la mecloretamina [10]. Esto motivó otras investigaciones relativas al cáncer, como el estudio sobre el ácido fólico que dio origen al metotrexato [10]. Estos acontecimientos cambiaron la percepción del tratamiento contra el cáncer. A finales de la década de 1960, con la introducción de la quimioterapia combinada como el protocolo MOMP (mecloretamina, vincristina, metotrexato y prednisona) más y más pacientes con cáncer lograron la remisión, lo que permitió concebir esta enfermedad como una enfermedad curable, en particular para los linfomas y las leucemias [11].

mustard gas-03

Los pasos siguientes: ¿qué más puede hacerse en el ámbito de la lucha contra el cáncer?

Desde la década de 1970, las tasas globales de mortalidad por cáncer han disminuido en Estados Unidos [12]. La tasa de supervivencia a cinco años para todos los cánceres diagnosticados entre 1999 y 2005 fue de 68%, un incremento considerable frente a la tasas de 50% reportadas en los años 1975 y 1977 [10]. A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer, esta enfermedad todavía constituye una carga importante para los sistemas de salud, en especial en los países de bajos y medianos ingresos donde la carga de morbilidad por cáncer está aumentando. Cada año casi 12,7 millones de casos nuevos de cáncer se diagnostican en el mundo. En América Latina y el Caribe el cáncer constituye la segunda causa de mortalidad, se presentan aproximadamente 2,5 millones de casos nuevos y 1,2 millones de muertes cada año [13]. En los países de bajos y medianos ingresos los principales desafíos para el control del cáncer son el acceso más limitado tanto a la detección sistemática como al tratamiento del cáncer, por consiguiente los pacientes se presentan en estadios más avanzados cuando la probabilidad de curación es menor.

Aunque el accidente con gas mostaza en Bari fue esencial para impulsar la investigación acerca de la quimioterapia antineoplásica, actualmente se requieren nuevas investigaciones, no sólo para alentar a las personas a adoptar comportamientos saludables para prevenir el cáncer, sino para desarrollar métodos de detección más eficaces que permitan diagnosticar el cáncer en los estadios más tempranos y para orientar a los sistemas nacionales de salud para que pongan a disposición de toda la población tratamientos antineoplásicos que sean asequibles y eficaces.

Más en: www.paho.org/portalinvestigacion/estudiosdecaso

Referencias:

[1] R. J. Papac, Origins of Cancer Therapy, Yale Journal Of Biology And Medicine , 2001; 74: 391-398. [Internet]
Disponible en línea en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2588755/pdf/yjbm00015-0028.pdf
(Consultado el 17 Abril del 2014)

[2] G. Faguet, The War on Cancer: An Anatomy of Failure, a Blueprint for the Future, Dordrecht, Netherlands: Springer press, 2005.

[3] G. Reminick, Nightmare un Bari: The World War II Liberty Ship Poison Gas Disaster and Coverup, Palo Alto, Calif: The Glencannon Press, 2001.

[4] J. Frunzi, "From Weapon to Wonder Drug," The Hospitalist, 2007. [Internet]
Disponible en línea en: http://www.the-hospitalist.org/details/article/243771/From_Weapon_to_Wonder_Drug.html
(Consultado el 17 Abril del 2014)

[5] Pratt WB, Ruddon RW, Ensminger WD, et al, The Anticancer Drugs 2nd Edition, 1994. New York: Oxford University Press, 352 páginas

[6]    K. H. Krumbhaar EB, The blood and bone marrow in yellow cross gas (mustard gas) poisoning, Pensylvania: John Herr Musser Department of Research Medicine, 1919. [Internet] Disponible en línea en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2104437/pdf/jmedres00019-0266.pdf
(Consultado el 17 Abril del 2014)

[7] C. Rhoads, The Edward Gamaliel Janeway Lecture: the sword and the ploughshare, Journal of Mt Sinai Hospital, 1946.; 13: 299-309

[8] Hirsch J. An anniversary for cancer chemotherapy. JAMA. 2006; 296:1518-1520.

[9] L. Goodman, M. Wintrobe, W. Dameshek, M. Goodman, A. Gilman and M. McLennan, Nitrogen mustard therapy: use of methyl-bis (beta-choloethyl)amuine hydrochloride abd tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukema and certain allied and miscellaneous disorder [landmark article]. JAMA, 1946; 132: 126-132.

[10] P. Christakis, The Birth of Chemotherapy at Yale,Yale Journal of Biology and Medicine ; 84: 169-172., 2011. [Internet]
Disponible en línea en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3117414/pdf/yjbm_84_2_169.pdf
(Consultado el 17 Abril de 2014)

[11] T. De Vita and E. Chu.  A History of Cancer Chemotherapy. American Association for Cancer Research, 2008; 68: 8643-8653. [Internet]
Disponible en línea en: http://cancerres.aacrjournals.org/content/68/21/8643.long
(Consultado el 17 Abril de 2014)

[12] American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2013. [Internet]
Disponible en línea en: http://www.cancer.org/research/cancerfactsstatistics/index?ssSourceSiteId=null
(Consultado el 17 Abril de 2014)

[13] The Lancet Oncology Commission. Planning cancer control in Latin America and the Caribbean. The Lancet, 2013; 14: 391-436. [Internet]
Disponible en línea en: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(13)70048-2/abstract (Consultado el 17 Abril de 2014)

Contáctenos: en la Sede de la OPS: rp@paho.org; en los países: lista de puntos focales www.paho.org/portalinvestigacion